本文转自生物谷,原文链接:http://www.bioon.com/article/6733343.html。

几十年来,科学家和医生都已知道土壤中的细菌能够制造链脲佐菌素(streptozotocin)。它是一种抗生素化合物,也是某些类型胰腺癌的重要治疗药物。然而,人们不太清楚的是,细菌是如何设法做到这一点的。

在一项新的研究中,来自美国哈佛大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员首次证实这种化合物是通过一种酶促途径产生的,并且揭示一种新的驱动这种制造过程的化学反应。相关研究结果发表在2019年2月7日的Nature期刊上,论文标题为“An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin”。论文通讯作者为哈佛大学的Emily Balskus博士和宾夕法尼亚州立大学的Amie Boal博士。

让这种化合物分子成为一种如此有效的抗癌试剂是一种称为亚硝胺(nitrosamine)的化学结构,Balskus称之为这种分子的反应性“弹头(warhead)”。众所周知,亚硝胺具有很高的反应活性,在许多其他化合物中都具有毒性,更为人所知的是,除了用于癌症治疗之外,它们还是从烟草到腌制肉类中发现的致癌物。Balskus说,“这种化学基团具有很大的生物学意义,而且已得到充分研究。在这项新的研究之前,对这种化学基团在生物系统中是如何产生的观点涉及非酶化学反应---它仅是在适当条件下发生的事情。”

然而,Balskus及其同事们猜测实际情形可能更为复杂,并开始着手寻找细菌是否进化出一种产生亚硝胺化合物的天然途径。他们发现细菌用来合成链脲佐菌素的生物合成基因和生物合成酶。就这个功能性化学基团的产生方式而言,这是非常令人吃惊的。他们证实亚硝胺是由一种酶以一种非常不同于所有产生它的其他方式制造出来的。这种反应在生物化学或合成化学中如果有先例的话,也是非常有限的。

Balskus及其同事们发现的是一种具有两个不同结构域的铁依赖性酶,每个结构域催化这个过程中的不同步骤。Balskus说,“这两个结构域都与酶中的其他化学性质相关联,但是就这种蛋白而言,它们都发挥着新的作用。总的来说,从纯粹的化学角度来看,它是一种非常令人兴奋的酶。”她补充道,从生物学的角度来看,这同样令人兴奋,这是因为这是首次证实生物学进化出了一种制造亚硝胺的特定途径。

Balskus说,“当我们在细菌基因组中寻找类似于这种铁依赖性酶的其他酶时,我们会发现它们中的很多,包括人类病原体和与植物共生的有机体中的一些基因簇。因此,我们似乎没有充分认识到大自然如何使用这样的化合物。发现有专门的酶来制造这种类型的官能团以及它可能由这么多种类的微生物产生的这一事实表明它可能在生物学中起着重要的作用。”

Balskus说,展望未来,她正在与合作者们一起了解这种铁依赖性酶在分子水平上的作用,并更好地了解产生亚硝胺的中间步骤。Balskus还希望研究其他细菌---特别是人类病原菌---是否和如何依赖于类似的酶来产生具有潜在毒性的化合物。她说,“我们想要解答的问题是这种新型酶是否允许人类病原菌做一些破坏宿主的事情。如今鉴于我们发现了这些基因簇,我们能够开始研究其他的含有N-亚硝胺的化合物可能发挥的作用。”

参考资料:

Tai L. Ng et al. An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0894-z.


2019年02月13日

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Nature:首次揭示细菌如何产生著名的抗癌化合物---链脲佐菌素

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